*仅供医学专业人士阅读参考
脂肪是重要的储能器官，而储存能力的高低，可能是评判脂肪好坏的关键
撰文｜医学界报道组
“棕色脂肪是耗能脂肪，也就是好脂肪，白色脂肪是储能脂肪，是长胖的元凶……”这样的论调屡见不鲜。然而，脂肪组织实际上是一种高度动态的内分泌器官，它在能量代谢的调节中发挥着核心作用，而不同的脂肪组织库对能量平衡的贡献各不相同，且不同脂肪组织的功能表现出显著的异质性与情境依赖性，远非单一的颜色标签所能简单界定[1]。
就在刚刚结束的美国肥胖周学术会议2025（ObesityWeek 2025）上，来自剑桥大学的 Stephen O’Rahilly 教授再次对脂肪这一特殊的器官进行了系统性剖析。在这场汇报中，Stephen O’Rahilly 教授重新梳理了肥胖与代谢疾病的因果链，强调了“能够储藏更多能量的脂肪，才是好脂肪”的重要观点。
挑战能量失衡理论
脂肪是一个因人而异的特殊储能器官
Stephen O’Rahilly 教授以大量人类遗传学、临床表型与功能实验数据为支撑，提出了对主流“肥胖→脂肪组织炎症→胰岛素抵抗”假说的怀疑，并把注意力转向脂肪细胞本身作为“保护性器官”的角色。
图1：能量溢出与肥胖相关不良结局
首先，Stephen O’Rahilly 教授提醒所有与会者重新审视“肥胖”一词的含义——它本质上反映的是皮下及内脏脂肪中甘油三酯质量的增加，而这一描述本身并不能直接说明致病机制。总体来看，肥胖相关不良结局可以划分为三类：机械/重力相关的并发（如关节受压）、肿瘤相关风险的增加，以及最为复杂的，也是整个肥胖诊疗领域都密切关注的——代谢/心血管/肾脏功能失常。
对于代谢/心血管/肾脏功能失常，早期的动物研究一致支持脂肪组织炎症-细胞因子-炎症级联反应的模型，但在人类学层面，遗传学与药理学证据并未提供一致的因果支持：剑桥大学针对12000例受试者的研究数据显示，随着体重增加，空腹血糖在总体人群中呈现上升趋势，但个体间存在显著差异，一部分受试者在体质量指数（BMI）非常低时就已经出现血糖增加，反之亦然。
图2：BMI相关的空腹血糖变化存在明显的个体差异
Stephen O’Rahilly 教授进一步提到，严重胰岛素抵抗的遗传基础中，固有免疫或炎症通路的信号并不多见，相应地，针对这些炎症通路的人体药物干预也并未显著改善胰岛素抵抗。因此，在面对脂肪细胞以及肥胖议题时，必须考虑另一条更古老也更直观的解释路径——脂肪细胞其实是“朋友”而非“敌人”，它们的主要功能是安全存储过剩能量。只有在储存能力受限时（无论先天或后天），多余脂质才会转移至肝、肌等器官并引发毒性。
在这一思路下，Stephen O’Rahilly 教授和剑桥的人类学研究团队从极端的人类学表型（脂肪生成严重不足和脂肪无法合成甘油三酯两大人群）入手，试图找出代谢综合征的复合遗传学标志。在这项研究中，Stephen O’Rahilly 教授和团队成员观察到，显著的致病性基因主要集中在脂肪细胞基因表达上，说明脂肪组织本身在决定个体代谢脆弱性方面占主导地位。在这一研究的基础上，剑桥大学的研究者利用整合基因组方法，构建了一个由53 个单核苷酸多态性（SNP）组成的评分体系，借由这一体系，研究者发现那些评分高、倾向胰岛素抵抗的人群，其显著特征并非腹部内脏脂肪大量增加，而是臀腿部位（gynoid）和腿部皮下脂肪明显偏低——即一种“皮下脂肪不足”的表型[2]。
图3：皮下脂肪不足表型与代谢疾病相关
这些研究结果对传统的能量溢出理论同样造成了冲击——“想象人体脂肪是一个浴缸，而能量是水龙头里流出的热水，人们通常认为肥胖是因为患者吃得太多，能量摄入增加或能量消耗不足，导致浴缸溢出而生病。但我们思考得不够充分的是，很多人的浴缸不够大。脂肪组织容纳我们能量失衡的能力在人与人之间差异巨大。因此，在相同的能量失衡水平下，不同的人会有非常不同的不良后果。”Stephen O’Rahilly 教授如是说。
图4：Stephen O’Rahilly 教授用浴缸比喻脂肪储能弹性
结合研究实证，为“脂肪储能弹性论“添砖加瓦！
在全球学者的共同努力下，“脂肪储能弹性论”已经积累了诸多实证性研究，这些研究指向一个共同的主题——部分脂肪细胞的功能缺损可能导致全身型的代谢后果。
Perilipin-1（PLIN1）突变：持续异常脂解导致代谢综合征
Perilipin-1是白色脂肪组织独特的脂滴表面蛋白，2011年，剑桥大学的David Savage博士在家族性遗传研究中首次证实Perilipin-1的表达缺陷可导致患者出现“代谢综合征的全部表现”，甚至严重的脂肪肝并可发展至肝癌[3]。
图5：遗传性Perilipin-1表达缺陷可引发代谢综合征的全部表型
腰臀比：可能也是由基因决定的
另一项基因组学研究探讨了腰臀比（WHR）作为代谢健康指标是否受到显著的遗传调控，该研究鉴定出多个达到全基因组显著性水平的遗传位点（图6虚线上方区域），这些位点上的罕见变异不仅与腰臀比变化相关，还与其他代谢异常表型存在共关联[4]。
图6：多个遗传位点与WHR显著相关
酮体受体Hcar2的表达，与代谢综合征高度相关
Stephen O’Rahilly 教授与其他科研中心合作开展了一项针对羟基羧酸受体家族（Hcar1、Hcar2、Hcar3）的基因组学研究（该研究结果尚未正式发表）。Stephen O’Rahilly 教授指出，该受体家族在基因组中邻近且序列高度相似，但它们在功能上存在细微差异，Hcar1主要结合中链脂肪酸，Hcar2负责结合酮体（β-羟丁酸），Hcar3则更多地结合乳酸。该基因区域早先的GWAS研究显示出与腰臀比、甘油三酯和HDL的强关联信号。
Stephen O’Rahilly 教授团队首次明确了与该组受体相关的代谢异常与Hcar2的位点题匾显著相关，这一发现将纠正此前英国生物银行数据库的注释错误。进一步地，研究团队确立了该变异的具体位置——位于Hcar2末端的第8螺旋区域，改变了维持受体膜结合的碱性残基（R331C），进而影响了受体的稳定性和功能。
图7：R331C残基与Hcar2受体对应关系
病例研究：LAMA4基因纯合早期终止突变，诱导脂肪细胞缺乏症
这项研究是对两个患有脂肪细胞营养不良的姐妹患者的基因分析。她们的父母为土耳其裔近亲婚配，常规基因检测未发现致病突变，临床表现为严重但不典型的脂肪细胞缺乏。研究团队对DNA进行罕见终止密码子和移码突变筛查，在五个候选基因中锁定LAMA4基因存在一个纯合早期终止突变。
Stephen O’Rahilly 教授指出，LAMA4编码层粘连蛋白，是基底膜中第二丰富的蛋白（仅次于胶原蛋白），在脂肪组织中高度富集并呈高表达。此外，这一突变在随后的巴西病理研究中获得了另外两个独立家系（携带不同移码和纯合突变）的重要补充。三个独立突变事件，表型与先证者高度相似，增强了LAMA4基因突变的致病性证据[5]。
回到主题：“好”的脂肪就是储能弹性高的脂肪
Stephen O’Rahilly教授在总结时强调了既往的脂肪颜色分类方式和能量过剩理论的片面性，指出代谢综合征的发生源于脂肪组织安全储存和释放脂肪酸的能力被超越，而慢性的能量失衡可能加剧这一过程。从遗传学视角审视，那些保护个体免受代谢疾病困扰的脂肪组织，往往具备更强的“储能弹性”，而控制脂肪组织功能的遗传变异是决定个体对营养过剩代谢后果抵抗或易感性的重要因素。
总的来看，Stephen O’Rahilly教授的演讲重塑“肥胖”及代谢综合征的认知框架：体重/脂肪增加本身未必是致病元凶，真正的风险在于脂肪组织无法“接住”多余的能量。
专家点评
近年来，关于脂肪组织在能量代谢与代谢健康中的作用已有了系统化和机制化的新认知。多项遗传学、临床表型及分子功能研究表明，代谢健康的关键并非脂肪量的绝对增加，而在于脂肪组织在能量过剩状态下维持安全储存和释放脂质的能力，即脂肪组织的“储能弹性”。脂肪组织的容量、可塑性及脂滴稳定性直接决定了多余脂质是否外溢至肝脏、骨骼肌和胰腺，从而影响全身代谢稳态。储能受限或功能缺损的脂肪组织是代谢异常的主要诱因，而不仅仅是肥胖本身。
遗传学证据进一步强调了脂肪功能在代谢健康中的核心地位。PLIN1突变导致的脂滴包被异常和持续脂解，可引发典型代谢综合征；LAMA4基因早期终止突变则使脂肪细胞生成受限，出现皮下脂肪不足的表型；Hcar2等受体变异则影响脂肪酸及酮体的感应和代谢。这些基因变异的作用机制均表明，脂肪组织本身的储能和结构特性是决定个体对能量过剩敏感性的重要因素，而非单纯的脂肪量或炎症水平。
同时，临床和表型研究显示，皮下脂肪不足型个体更易发生胰岛素抵抗，即使腹部内脏脂肪并不显著增加；相反，具备良好皮下脂肪储能能力的人群，即使体重增加，也能保持相对健康的代谢状态。这种差异解释了“瘦而不健康”与“肥胖但代谢健康”等临床异质性现象，也凸显了脂肪储能弹性在代谢稳态中的决定性作用。
综合来看，脂肪组织的质量与功能——而非单纯数量——是理解肥胖相关代谢异常的关键。储能能力不足引发的脂质外溢和器官脂毒性构成了代谢疾病的根本机制。这一机制视角不仅为代谢风险评估提供了新的理论依据，也为未来以改善脂肪储能功能和增强脂肪组织可塑性为目标的精准干预策略提供了明确方向。
专家简介
卜乐
主任医师教授博士生导师
同济大学附属第十人民医院肥胖与代谢综合征（体重管理）科主任
同济大学附属第十人民医院肥胖症诊治中心执行主任
同济大学肥胖研究所副所长
中华医学会内分泌分会青年委员会委员
中华医学会内分泌分会肥胖学组秘书
中国健康管理协会体重管理分会秘书长
上海市医学会分内分泌分会委员会委员
上海市医学会内分泌分会肥胖学组副组长
擅长：肥胖及超重患者的医学减重
参考文献：
[1]Rosell M, Kaforou M, Frontini A, et al. Brown and white adipose tissues: intrinsic differences in gene expression and response to cold exposure in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;306(8):E945-E964. doi:10.1152/ajpendo.00473.2013
[2]Lotta LA, Gulati P, Day FR, et al. Integrative genomic analysis implicates limited peripheral adipose storage capacity in the pathogenesis of human insulin resistance. Nat Genet. 2017;49(1):17-26. doi:10.1038/ng.3714
[3]Gandotra S, Le Dour C, Bottomley W, et al. Perilipin deficiency and autosomal dominant partial lipodystrophy. N Engl J Med. 2011;364(8):740-748. doi:10.1056/NEJMoa1007487
[4]Koprulu M, Zhao Y, Wheeler E, et al. Identification of Rare Loss-of-Function Genetic Variation Regulating Body Fat Distribution. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(4):1065-1077. doi:10.1210/clinem/dgab877
[5]O'Rahilly S. The Upside of Abundant Adipose - Why Is Peripheral Subcutaneous Adipose Important for Health? Paper presented at: ObesityWeek 2025.
本文来源丨医学界肥胖频道
责任编辑丨蕾蕾
*\"医学界\"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
元鼎证券官网-极速开户,专业团队全程服务!提示：本文来自互联网，不代表本网站观点。